Nervio letal heredado.

Los médicos de Johns Hopkins informan el éxito en un pequeño estudio de una biopsia cutánea modificada que acelera el diagnóstico precoz de una enfermedad nerviosa hereditaria y progresivamente fatal, y parece ofrecer una visión más clara de la gravedad y progresión del trastorno. Con una forma más rápida y menos invasiva de visualizar los grumos de proteínas de la rara pero letal enfermedad amiloidosis transtirretina familiar, los investigadores dicen que esperan avanzar más rápidamente en los ensayos clínicos de tratamientos que pueden retrasar la enfermedad y prolongar la vida de los pacientes.

En un informe sobre su estudio, publicado el 20 de junio como artículo de Early View en Annals of Neurology , el equipo de Johns Hopkins descubrió que el aumento de los niveles de proteína se correspondía con un empeoramiento del daño a los nervios, lo que indicaba que las biopsias de piel más pequeñas que usaban parecían funcionar. así como una medida de la gravedad de la enfermedad.

Sintomas.

Las personas con la amiloidosis transtiretina tienen mutaciones en el ADN del gen de la transtiretina, que causa una acumulación anormal y depósitos de una proteína de transporte llamada transtiretina en las células nerviosas y cardíacas. Los pacientes generalmente experimentan dolor progresivo, debilidad muscular y finalmente insuficiencia renal, cardíaca y de otros órganos, y la enfermedad generalmente se manifiesta en personas de 40 a 60 años. Aunque se desconocen las estimaciones precisas de la prevalencia de la enfermedad, el trastorno es raro, aproximadamente 1 100.000 estadounidenses de ascendencia europea; se cree que las tasas son más altas en los afroamericanos.

“En los últimos meses, hemos diagnosticado a varias personas con la enfermedad años antes de que el diagnóstico se haga normalmente, lo que ha cambiado la forma en que hacemos medicina en nuestra clínica nerviosa”, dice Michael Polydefkis, MD, profesor de neurología en el Johns Hopkins. Escuela Universitaria de Medicina y autor principal del estudio.

Polydefkis, también director del laboratorio del nervio cutáneo en el Johns Hopkins Bayview Medical Center, dice que los pacientes con amiloidosis transtiretina generalmente tienen síntomas tradicionales de daño a los nervios, conocidos como neuropatía, como entumecimiento o ardor en los pies. Pero a diferencia de los pacientes con neuropatía típica, los pacientes con amiloidosis por transtiretina desarrollan una progresión más rápida de la enfermedad y síntomas adicionales, como problemas con su digestión y latidos cardíacos irregulares, dentro de aproximadamente tres a cinco años.

Avances logrados y por logar.

Tradicionalmente, un diagnóstico firme del trastorno requiere una biopsia del nervio quirúrgico seguida de pruebas genéticas. Desde el inicio inicial de los síntomas, los pacientes en promedio viven entre 10 y 12 años.

En los últimos años, Polydefkis y su equipo han desarrollado una biopsia de piel que utiliza para diagnosticar otros tipos de neuropatías no mortales al medir el número de fibras nerviosas en las muestras de piel tomadas de la pierna. La biopsia de la piel toma una pequeña muestra de tejido de 3 mm de ancho (aproximadamente la mitad del ancho del borrador de un lápiz) y se puede realizar en el consultorio de un médico.

El nuevo estudio fue diseñado para ver si se puede hacer un diagnóstico más rápido y mejor para la amiloidosis con transtirretina usando una versión modificada de la técnica de biopsia de la piel.

Para el estudio, su grupo reclutó 30 pacientes con seis diferentes mutaciones de amiloidosis transtirretina genéticamente confirmadas. Veinte pacientes tenían síntomas de neuropatía y 10 no. También reclutaron 20 controles sanos de igual edad y sexo, y 20 pacientes de la misma edad y sexo con neuropatía diabética, una forma diferente de daño del nervio periférico debido al alto nivel de azúcar en la sangre. Los participantes tenían edades comprendidas entre 17 y 83 años; 42 por ciento eran mujeres.

A cada sujeto se le tomaron biopsias de la piel de su tobillo y parte superior del muslo. Las biopsias fueron finamente cortadas y teñidas con un tinte llamado rojo congo que permitió a los investigadores ver las acumulaciones de proteínas en las capas de la piel o dentro de las glándulas sudoríparas y los músculos pilomotor (los que causan la piel de gallina) bajo el microscopio. Estos grupos de proteínas rojas se veían de color verde amarillento cuando se observaban con una lente polarizada que los distinguía de otras estructuras en la muestra de piel.

Los investigadores observaron los grupos de proteínas en 14 personas con síntomas de neuropatía y la enfermedad y en dos personas con la enfermedad pero sin síntomas de neuropatía acompañantes. Los grupos de proteínas no se observaron en ninguno de los controles sanos o en muestras de personas con neuropatía diabética.

En base a sus resultados, Gigi Ebenezer , MBBS, MD, profesor asistente de neurología y primer autor del estudio, informó que se detectaron grumos de proteínas en el 70 por ciento de los casos y el 20 por ciento de los pacientes que portaban genes causantes de enfermedades pero no sin embargo, desarrolló síntomas. Ninguno de los casos de control mostró amiloide.

Los investigadores también examinaron las rebanadas de piel de dos pacientes con otra forma de enfermedad nerviosa llamada amiloidosis AL, causada por un trastorno de la médula ósea. También pudieron ver grupos de proteínas rojas en las muestras de piel de estas personas, evitándoles una biopsia nerviosa más invasiva.

A continuación, los investigadores compararon la cantidad de grupos de proteínas en comparación con el nivel de discapacidad en la parte inferior de las piernas de cada participante. La cantidad de grupos de proteínas se calculó usando un programa informático que midió la cantidad de tejido en una rebanada de piel con grupos de proteínas expresados ​​como un porcentaje del área total del tejido. El puntaje de discapacidad varió de 0 (sin discapacidad) a 88 (con discapacidad grave) e incorporó medidas de sensación, potencia muscular, reflejos tendinosos y actividad eléctrica en los nervios de las piernas.

El puntaje promedio de discapacidad en participantes sanos fue de 0.2. En pacientes con amiloidosis por transtiretina pero sin síntomas, el puntaje promedio fue de 4.4 y en pacientes con la enfermedad y síntomas de neuropatía el puntaje promedio fue de 31.8. Los controles sanos tenían un promedio de 0% de grupos de proteínas en sus muestras de piel, mientras que aquellos con amiloidosis transtirretina pero sin síntomas tenían un promedio de 0.4% de grupos de proteínas y los pacientes sintomáticos con la enfermedad tenían un promedio de 26.3 por ciento de grupos de proteínas. Los porcentajes más altos de aglutinación de proteínas correspondieron a una mayor discapacidad en personas con amiloidosis transtiretina.

“El nivel de discapacidad alineado con la cantidad de amiloide (grupos de proteínas) presentes tiene sentido intuitivo, pero nos sorprendió mucho que la información de una pequeña biopsia de piel se correlacionara tan bien con la gravedad de la enfermedad”, dice Polydefkis. “Sugiere que lo que encontramos en la piel refleja lo que la enfermedad está haciendo en el resto del cuerpo”.

Advierte que su grupo solo probó las seis mutaciones más comunes de transtirretina y que existen cientos de otras mutaciones en el gen que pueden no mostrar patrones similares.

“Pero si más estudios confirman y extienden lo que hemos encontrado, podemos usar la biopsia de piel como un biomarcador para la gravedad de la enfermedad”. Y podremos diagnosticar más pacientes antes, lo cual es importante para los pacientes y sus familias para que puedan comenzar a planificar el futuro “, dice Polydefkis. “La buena noticia es que las compañías farmacéuticas están utilizando nuestra técnica de biopsia de piel en ensayos clínicos en curso para monitorear el éxito del tratamiento”. Él dice que los resultados de los ensayos de fase II y III en estas nuevas terapias diseñadas para detener la enfermedad están programadas para aparecer en el año .

La incidencia de la amiloidosis transtiretina en todo el mundo se desconoce, según la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Las personas de ascendencia africana pueden tener tasas de hasta 3-5 por ciento.

Otros autores incluyen a Ying Liu, Daniel Judge, Kelly Cunningham, Shaun Truelove, Noel Carter, Blessan Sebastian y Kelly Byrnes.

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