Los hongos son fuentes ricas de moléculas naturales para el descubrimiento de fármacos, pero numerosos desafíos han alejado a las compañías farmacéuticas de aprovechar esta generosidad. Ahora los científicos de Northwestern University, la Universidad de Wisconsin-Madison y la empresa de biotecnología Intact Genomics han desarrollado una tecnología que utiliza la genómica y el análisis de datos para detectar de manera eficaz las moléculas producidas por moldes para encontrar nuevos fármacos, incluso la siguiente penicilina.

“El descubrimiento de fármacos necesita volver a la naturaleza, y los moldes son una mina de oro para nuevos medicamentos”, dijo Neil L. Kelleher, biólogo químico de Northwestern. “Hemos establecido una nueva plataforma que puede ampliarse para que la industria proporcione una verdadera fuente de nuevos medicamentos. En lugar de redescubrir la penicilina, nuestro método sistemáticamente extrae nuevos y valiosos químicos y los genes que los producen. También pueden estudiarse en profundidad o producirse en grandes cantidades “.

Kelleher es la Cátedra Walter y Mary E. Glass en Ciencias de la Vida en la Facultad de Artes y Ciencias Weinberg y directora del Centro de Excelencia Proteómica.

Los científicos creen que hay miles o incluso millones de moléculas de hongos a la espera de ser descubiertas, con enormes beneficios de salud, sociales y económicos. La nueva tecnología identifica sistemáticamente poderosas moléculas bioactivas del mundo microbiano, afinado a través de milenios de evolución, para nuevas pistas de drogas. Estas pequeñas moléculas podrían conducir a nuevos antibióticos, medicamentos inmunosupresores y tratamientos para el colesterol alto, por ejemplo.

Durante cuatro años, Kelleher ha colaborado con Nancy P. Keller, Robert L. Metzenberg y Kenneth B. Raper, profesor de Micología en Wisconsin, y colegas de Intact Genomics en St. Louis en el desarrollo de la tecnología, llamada FAC-MS (Fungal Artificial). Cromosomas con puntuación metabólica).

En un trabajo reciente, los investigadores aplicaron su método refinado a tres diversas especies de hongos y descubrieron 17 nuevos productos naturales de los 56 grupos de genes que examinaron con el nuevo proceso. Esa es una tasa de aciertos del 30 por ciento, que, según Kelleher, es “absolutamente fenomenal”.

El estudio fue publicado el 12 de junio por la revista Nature Chemical Biology. Kelleher, Keller y Chengcang C. Wu de Intact Genomics son los autores correspondientes del artículo.

“Los hongos producen estos productos naturales por una razón, y muchos de ellos son antimicrobianos”, dijo Keller, profesor de microbiología médica e inmunología y bacteriología en Wisconsin. “Se usan como armas para matar o retardar el crecimiento de otros hongos, bacterias o cualquier otro microbio competidor en el área donde el hongo quiere crecer”. Los compuestos fúngicos son una fuente importante de diversas drogas “.

Cada una de las tres instituciones ha desempeñado un papel clave en el desarrollo de FAC-MS. El sistema de tres pasos utiliza la genómica y la biología molecular para identificar y capturar grandes franjas de ADN fúngico, denominadas agrupaciones de genes, que muy probablemente produzcan nuevas moléculas de interés, coloca el ADN en un modelo de hongo que crece fácilmente en el laboratorio y luego analiza los productos químicos mediante espectrometría de masas y análisis de datos.

Los científicos que utilizan especies fúngicas para el descubrimiento de fármacos se han enfrentado recientemente a una serie de problemas: la lentitud con que los investigadores pueden desbloquear sistemáticamente compuestos fúngicos; el redescubrimiento de compuestos antiguos, como la penicilina; la diferencia entre lo que un hongo podría producir y lo que realmente hace; y la capacidad de saber cuándo se produce una nueva sustancia química en comparación con los miles de compuestos más mundanos que producen las células.

El equipo de Genómica de Northwestern-Wisconsin-Intact trabajó para abordar estos problemas para aumentar en gran medida el rendimiento de la identificación de nuevos productos químicos y los clústeres de genes responsables de su producción.

“Debido a que estas moléculas provienen de un sistema biológico, tienden a ser más complejas que una molécula nueva fabricada en un laboratorio farmacéutico”, dijo Kenneth D. Clevenger, becario postdoctoral del Servicio Nacional de Investigación de los Institutos Nacionales de Salud en el laboratorio de Kelleher. en Northwestern y primer autor del estudio. “Las moléculas de los hongos están predispuestas a interactuar con las células y las proteínas, por lo que, en ese sentido, son prometedoras. Nuestra esperanza es que encontremos bioactividades útiles que podrían conducir a nuevos medicamentos “.

El gran avance en el estudio de Nature Chemical Biology, dicen los investigadores, es cuántos grupos de genes fueron capaces de disputar en un solo estudio. En lugar de informar solo uno o dos, crearon 56 grupos de genes y extrajeron 17 nuevos productos naturales y eligieron uno para caracterizar rigurosamente en profundidad, al que denominaron valactamida.

“Hemos diseñado una metodología en la que podemos tomar los 56 clústeres genéticos de los hongos, empaquetarlos y pasar por un proceso en el que podemos tratar de expresarlos todos”, dijo Jin Woo Bok, científico principal del laboratorio de Keller en Wisconsin y un primer autor del estudio.

Si se lleva a escala industrial, el nuevo proceso FAC-MS ayudará a domesticar moldes silvestres para revitalizar el descubrimiento de fármacos con compuestos del mundo natural.

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