En uno de los esfuerzos más grandes para construir un catálogo completo de vulnerabilidades genéticas en el cáncer, los investigadores del Instituto Broad de MIT y Harvard y el Instituto del Cáncer Dana-Farber han identificado más de 760 genes sobre los cuales múltiples tipos de células cancerosas son fuertemente dependientes para su crecimiento y supervivencia

Muchas de estas “dependencias”, informan los investigadores hoy en la revista Cell, son específicas para ciertos tipos de cáncer. Sin embargo, alrededor del 10 por ciento de ellos son comunes en múltiples cánceres, lo que sugiere que un número relativamente pequeño de terapias dirigidas a estas dependencias centrales podría ser prometedor para combatir varios tumores.

Para generar estos hallazgos, el equipo de investigación realizó pantallas de ARN de interferencia de genoma (ARNi) en 501 líneas celulares que representan más de 20 tipos de cáncer, silenciando más de 17,000 genes individualmente en cada línea para identificar dependencias genéticas exclusivas de las células cancerosas.

Las células cancerosas pueden albergar una amplia variedad de errores genéticos, desde pequeñas mutaciones hasta intercambios al por mayor de ADN entre cromosomas. Si un error detiene un gen crítico, una célula cancerosa lo compensará ajustando la actividad de otros genes, frecuentemente desarrollando una dependencia de tales adaptaciones para persistir.

La identificación de estas dependencias brinda oportunidades para que los científicos obtengan una visión más profunda de la biología del cáncer y determinen nuevos objetivos terapéuticos.

“Gran parte de lo que se ha hecho y se sigue haciendo para caracterizar el cáncer se ha basado en la genética y la secuenciación. Eso nos dio la lista de partes “, dijo William Hahn, coautor del estudio, miembro del instituto en el Programa Broad Cancer, jefe de la División de Oncología Molecular y Celular de Dana-Farber, y un líder en la iniciativa Mapa de Dependencia del Cáncer, un esfuerzo conjunto que abarca el Broad Institute y Dana-Farber. “Mapear dependencias atribuye función a las partes y le muestra cómo realizar ingeniería inversa en los procesos subyacentes al cáncer”.

El ARNi silencia los genes usando pequeñas piezas de ARN llamadas ARN interferentes pequeños (ARNip). Para ejecutar una pantalla de ARNi de genoma completo, los investigadores exponen las células a grupos de siRNA y rastrean el comportamiento de las células.

“Lo más simple que uno puede hacer con células perturbadas es permitirles seguir creciendo con el tiempo y ver cuáles prosperan”, explicó el coautor del estudio, David Root, científico del instituto y director de la Plataforma de Perturbación Genética en el Broad. “Si las células con cierto gen silenciado desaparecen, por ejemplo, significa que el gen es esencial para la proliferación”.

Los datos revelaron patrones llamativos en las dependencias de las células cancerosas. Muchas dependencias eran específicas del cáncer, en ese caso el silenciamiento afectaba solo a un subconjunto de las líneas celulares. Sin embargo, más del 90 por ciento de las líneas celulares tenían una fuerte dependencia de al menos uno de un conjunto de 76 genes, lo que sugiere que muchos cánceres dependen de relativamente pocos genes y vías.

Usando un conjunto de características moleculares (por ejemplo, mutaciones, números de copias de genes, patrones de expresión) de cada línea celular, el equipo también generó modelos basados ​​en biomarcadores que ayudaron a explicar la biología detrás de 426 de las 769 dependencias. La mayoría de esos biomarcadores se clasificaron en cuatro grandes categorías:

Mutación (es) de un gen;
Pérdida de una copia o expresión reducida de un gen;
Aumento de la expresión de un gen;
La dependencia de un gen funcional o estructuralmente relacionado con otro gen perdido (a.k.a., una dependencia paralográfica).
Sorprendentemente, más del 80 por ciento de las dependencias con biomarcadores se asociaron con cambios (hacia arriba o hacia abajo) en la expresión de un gen. Las mutaciones, que a menudo se usan como base para perseguir un gen como objetivo farmacológico, representan solo el 16 por ciento de las dependencias asociadas a los biomarcadores.

El 20% de las dependencias que el equipo descubrió estaban asociadas con genes previamente identificados como posibles dianas farmacológicas.

“No podemos decir que hayamos encontrado todo, pero podemos decir que los genes que estamos viendo caen en un número relativamente pequeño de contenedores, algunos de los cuales son familiares, otros menos”, dijo Hahn. “Esa taxonomía inicial es un gran punto de partida para construir un mapa completo”.

“Nuestros resultados proporcionan un punto de partida para que los proyectos terapéuticos decidan dónde enfocar sus esfuerzos”, dijo la coautora del estudio Francisca Vázquez, líder del proyecto Mapa de dependencia del cáncer. Añadió que si bien todavía quedaba mucho por hacer para validar la lista, “cada vez es más fácil triangular datos y generar hipótesis a medida que se crean conjuntos de datos sistemáticos a escala genómica, como los de Cancer Cell Line Encyclopedia, Genotype-Tissue Expression y los proyectos del Atlas del Cáncer Genoma, estarán disponibles.

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