El papel de la enzima clave en el desarrollo embrionario

La actividad catalítica de una enzima llamada Set1A, una proteína que es esencial para la viabilidad de las células madre embrionarias (CME), no es necesaria para la autorrenovación de ESC, según un estudio de Northwestern Medicine publicado en la revista Genes & Development.

Los hallazgos proporcionan nuevos conocimientos importantes sobre Set1A, una subunidad del complejo de proteínas COMPASS implicado en trastornos del desarrollo y algunos cánceres.

“Esto sorprendió a todos en el laboratorio”, dijo Christie Sze, estudiante de doctorado de quinto año en el programa de posgrado Driskill de Feinberg en ciencias de la vida, y el primer autor del estudio. “Es un hallazgo inesperado: a pesar de que esta proteína es absolutamente importante para las células madre embrionarias, su función principal no lo es”.

El estudio también demostró que la función catalítica es necesaria, sin embargo, durante la diferenciación de ESC, de acuerdo con el autor principal Ali Shilatifard, PhD, el profesor Robert Francis Furchgott y presidente de Bioquímica y Genética Molecular.

Set1A es uno de los seis miembros de la familia de enzimas COMPASS en humanos. Estas proteínas, que fueron identificadas por primera vez por Shilatifard en 2001, desde entonces han demostrado ser fundamentales para la expresión génica a través de su papel en la implementación de la metilación en una ubicación de histonas llamada H3K4.

Set1A parece ser particularmente importante; a diferencia de otros miembros de COMPASS, las células madre embrionarias sin Set1A no pueden sobrevivir. Además, la disfunción de Set1A se ha relacionado anteriormente con trastornos del desarrollo, como la esquizofrenia y ciertos cánceres.

Aunque ha quedado claro que la enzima en sí es crítica en el desarrollo, no se entendió si esto se debía a la actividad principal de la metilasa de Set1A.

En el estudio actual, utilizando un modelo de células madre embrionarias de ratón, Sze se dirigió específicamente al dominio SET de Set1A, la parte de la proteína que es responsable de su actividad catalítica, con la herramienta de edición de genes CRISPR.

Los científicos descubrieron que después de eliminar el dominio funcional de Set1A -que hace que la enzima no pueda implementar la metilación- las células madre embrionarias aún sobrevivieron, sin ningún efecto sobre la proliferación y la autorrenovación.

En la segunda parte del estudio, Sze investigó las ESC mutantes durante la diferenciación, y demostró que la actividad catalítica de Set1A era de hecho necesaria para la diferenciación de ESC normal.

“Se dice que en las células madre embrionarias, la metilación de H3K4 por Set1A no es importante, pero en diferenciación sí lo es”, dijo Shilatifard, también profesor de Pediatría y miembro del Centro Integral de Cáncer Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern. “Esto hace surgir la pregunta: ¿qué tiene de especial la histona H3K4 metilación durante la diferenciación? ¿Y cuál es la función de toda la proteína Set1A que es independiente de su función catalítica?

De ahora en adelante, el laboratorio de Shilatifard investigará otros aspectos de Set1A, para descubrir qué pasa con la enzima en sí misma que es crítica para las células madre embrionarias, si no es su función catalítica. Los hallazgos podrían ayudar a avanzar en la comprensión del desarrollo del cáncer.

“La familia COMPASS está altamente mutada en cáncer. Aunque este estudio es desde el punto de vista del desarrollo, para comprender el cáncer, debe comprender las funciones normales de la proteína “, dijo Sze. “Nuestro laboratorio continúa aprendiendo más y más sobre cada uno de estos miembros de la familia y sobre cómo juegan un papel en la enfermedad”.

En un hallazgo adicional, los datos del estudio también sugieren que Set1A es responsable de activar los genes bivalentes, importantes para regular los procesos clave del desarrollo, durante la diferenciación. El laboratorio había demostrado anteriormente que otra enzima COMPASS, llamada MLL2, es importante para esta activación en el estado de autorrenovación; el estudio actual sugiere que hay un cambio de responsabilidades entre las dos enzimas durante las diferentes etapas.