Uno de los hallazgos más provocativos del Proyecto del Genoma Humano fue el descubrimiento de una gran cantidad de genes que codifican proteínas con función desconocida, incluidas muchas enzimas no caracterizadas que participan en el metabolismo de los metabolitos de moléculas pequeñas (Venter et al., 2001). ) Estos datos revelaron que nuestro conocimiento del metabolismo celular era mucho menos completo de lo que pensábamos, y abrieron la posibilidad de paisajes aún no descubiertos de metabolitos y vías metabólicas. De hecho, incluso nuestra comprensión de las enzimas bien caracterizadas y sus funciones metabólicas en la fisiología normal sigue siendo en gran parte incompleta, especialmente en estados patológicos donde estas vías pueden reconectarse o poseer funciones únicas o novedosas. Ahora nos enfrentamos al gran desafío de descifrar estas redes metabólicas no caracterizadas y desentrañar las funciones normales y las enfermedades de las vías metabólicas descritas anteriormente. Este espacio metabólico no descubierto presenta una oportunidad emocionante para los descubrimientos en biología básica y abre el potencial para dirigir impulsores metabólicos únicos o novedosos de enfermedades relacionadas con el metabolismo desregulado, como obesidad, diabetes, aterosclerosis, cáncer, infección y enfermedades inflamatorias. Trabajos recientes también han demostrado la importancia reguladora del flujo de metabolitos a través de una vía determinada y los diversos papeles de las biomoléculas pequeñas más allá del metabolismo clásico, incluida la señalización y la regulación epigenética, transcripcional y postraduccional de las funciones celulares críticas.

En esta revisión, describiremos cómo se han utilizado las técnicas innovadoras de mapeo metabólico para identificar, caracterizar y orientar farmacológicamente las rutas metabólicas nodales importantes en la fisiología y enfermedad de los mamíferos. Específicamente, discutiremos el uso de enfoques quimioproteómicos y metabolómicos para evaluar globalmente las actividades enzimáticas, desarrollar herramientas químicas para interrogar la función de la enzima y mapear las rutas metabólicas y la regulación impulsada por metabolitos controlados por estas enzimas.

Enfoques quimioproteómicos para evaluar el estado funcional de las enzimas en sistemas biológicos complejos

Uno de los principales desafíos del estudio de la función de la enzima ha sido la capacidad de analizar actividades de enzimas metabólicas explícitas de proteínas específicas en sistemas biológicos complejos, especialmente para enzimas sin sustrato o función conocidos. El desarrollo de un método para la evaluación global de la funcionalidad de la enzima sigue siendo difícil porque las enzimas pueden ser reguladas por eventos postraduccionales in vivo, que son poco detectados con el perfil de expresión de genes y proteínas estándar;  una proporción sustancial del proteoma permanece funcionalmente sin caracterizar, evitando el uso de ensayos de actividad del sustrato; y las propiedades fisicoquímicas de muchas enzimas complican su análisis en muestras biológicas (por ejemplo, baja abundancia, dificultad de enriquecimiento).

Un poderoso método desarrollado para abordar estos desafíos es el perfil de proteína basado en actividad (ABPP), una plataforma quimioproteómica que utiliza sondas basadas en actividad (ABP) que miden el estado funcional de las enzimas en masa en muestras biológicas complejas (Evans y Cravatt, 2006; Moellering y Cravatt, 2012; Nomura et al., 2010a). Un ABP consiste en un grupo químico que reacciona covalentemente con los sitios activos de enzimas a través de una clase de enzima particular basada en la reactividad química dentro de una arquitectura catalítica conservada, y un manejo analítico que facilita una lectura simultánea de las actividades enzimáticas. Este mango analítico puede ser un fluoróforo para describir actividades enzimáticas, o un mango de biotina para enriquecimiento, identificación y cuantificación de actividades con proteómica basada en espectrometría de masas. Hasta la fecha, hay ABP para más de una docena de clases de enzimas, que incluyen hidrolasas, proteasas, quinasas, fosfatasas, glicosidasas, caspasas, oxigenasas, oxidorreductasas y nitrilasas.

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